Abstrak.
Kemoterapi dapat diberikan untuk mengecilkan ataupun mengontrol pertumbuhan dari kanker payudara yang sudah metastatis. Kombinasi antar obat kemoterapi sebagai terpai antikanker payudara akan semakin meningkatkan efek interaksi yang potensial. Terjadinya interaksi dapat menurunkan efek sitotoksik dari obat yang akan menurunkan kemanjuran obat dan dapat menyebabkan adverse drugs reaction yang akan membahayakan pasien. Penulasan artikel ini dilakukan dengan cara mengumpulkan berbagai jurnal, informasi dari website di internet seperti, Pubmed, situs pemerintah, Google Scholar, berbagai buku tentang kanker payudara, dan guidelines breast cancer therapy. Kata kunci yang digunkan : Taxanes, Drugs Interaction, Breast Cancer pada kolom pencarian. Hasil : Terjadi penurunan eliminasi dari doxorubisin ketika paclitaxel diberikan terlebih dahulu dari doxorubisin. Pemberian cisplatin sebelum taxol meningkatkan efek samping neutropenia dan cardiotoksiknya (CHF). Pemberian paclitaxel sebelum epirubisin dapat meningkatkan efek myelotoxicity. Tidak ada pengeruh parameter farmakokineti dan efek samping pada perbedaan urutan pemberian antara docetaxel dan epirubisin. Kesimpulan : Pada penggunaan kombinasi obat kemoterapi harus diperhatikan urutan pemberian obat karena dapat mempengaruhi parameter farmakokinetik ataupun efek samping obat-obat tersebut.
Kata Kunci: kanker payudara, taxane, interaksi obat, doxorubisin, cisplatin, epirubisin
1. Pendahuluan
Kemoterapi merupakan pengobatan menggunakan obat-obat antikanker atau obat-obat sitotoksik. Tujuan kemoterapi adalah menghancurkan sel kanker payudara. Kemoterapi pada umumnya diberikan bersama dengan pembedahan dan atau radioterapi untuk kanker payudara invasif primer, setelah pembedahan dan sebelum radioterapi. Kanker payudara invasif sekunder atau kanker payudara yang sudah matastasis merupakan kondisi dimana sel kanker payudara telah menyebar ke bagian tubuh lain seperti tulang atau paru-paru. Kemoterapi dapat diberikan untuk mengecilkan ataupun mengontrol pertumbuhan dari kanker payudara yang sudah metastasis ini. Obat-obat yang digunakan untuk kemoterapi antara lain : derivat Taxanes (paclitaxel dan docetaxel), doxorubisin, siklofosfamid, cisplatin, epirubisin, fluorourasil, metotreksat, capecitabine, vinorelbine dan gemcitabine (Brest Canser Care, 2012).
Derivat Taxanes, mempunyai peran penting dalam pengobatan kanker payudara dan banyak dari randomized trial telah membuktin kemanjuran kedua obat ini (Sparano dkk, 2000). Paclitaxeldan docetaxel telah muncul dalam dua dekade terakhir sebagai agenantitumor yang efektif. Paclitaxeladalah Taxanesemi sintetikyang diisolasi darikulit pohon Pasific Yew (Taxus brevifolia) yang tumbuh di Amerika bagian barat dan Kanada (Citroreksoko dkk, 1996).Docetaxel adalah semisintetik Taxanemerupakan ekstrak dari Taxus baccata. Di pasaran, paclitaxel mempunya nama dagang Taxol® dan docetaxel mempunyai nama dagang Taxotere®. Kedua obat tersebut selama dua dekade ini telah terbukti sebagai antikanker yang efektif (Vaishampayan dkk, 1999). Pada gambar 1 merupakan struktur kima dari paclitacel dan docetaxel.
Gambar 1. Struktur kimia dari docetaxel, semisintetik Taxane dalam Taxotere® dan pacitaxel,
produk alami dari Taxol®
Kedua turunan Taxanes ini mempunyai kemiripan dalam mekanisme aksi dan aktivitasnya termasuk dalam spektum luas. Untuk itu akan banyak kesempatan akan terjadinya interaksi. (Vaishampayan dkk, 1999). Selain itu dalam terapi kemoterapi kanker payudara sering dikombinasikan dengan obat sitotoksik lain seperti doxorubisin, cisplatin, dan epirubisin, Kombinasi antara obat dengan obat ini sebagai terapi anti kanker payudara akan semakin meningkatkan efek interaksi yang potensial. Terjadinya interaksi dapat menurunkan efek sitotoksik dari obat yang akan menurunkan kemanjuran obat tersebut. Selain itu interaksi yang terjadi dapat menyebabkan adverse drugs reaction yang akan membahayakan pasien.
2. Metode
Penulisan artikel ini diperoleh dengan cara mengumpulkan berbagai jurnal, informasi dari pelbagai website di internet, seperti Pubmed, situs pemerintah, Google Scholar maupun berbagai buku tentang kanker payudara serta guidelines breast cancer therapy.Kriteria inklusi yang digunakan antara lain sampel adalah pasienyang mengalami kanker payudara, jurnal dari tahun 1992-2012, jurnal merupakan jurnal ilmiah dengan bahasa Inggris, merupakan sumber data primer, sedangkan kriteria eksklusi adalah guidelines breast cancer therapy. Kata kunci yang digunakan: Taxanes, Drugs Interaction, Breast Cancer pada kolom pencarian.
3. Hasil
Dari hasil pencarian menggunakan metode di atas diperoleh data sebagai berikut :
No | Judul, Nama penggarang, tahun | Sampel | Hasil |
1. | Sequence-dependent alteration of doxorubicin pharmacokinetics by paclitaxel and doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. Holmes dkk (1996). | 8 orang pasien kanker payudara | Terjadi penurunan eliminasi dari doxorubisin ketika paclitaxel diberikan terlebih dahulu dari doxorubisin |
2. | Sequences of taxol and cisplatin :a phase I and pharmacologic study. Rowanski dkk (1991) | Pasien kanker payudara | Pemberian cisplatin sebelum taxol meningkatkan efek samping neutropenia dan cardiotosiknya (CHF) |
3. | Squences effect of epirubicin and paclitaxel treatment on pharmacokinetics and toxicity. Venturi dkk (2001) | 21 orang pasien kanker payudara | Pemberian paclitaxel sebelum epirubisin meningkatkan efek myelotoxicity |
4 | Influence of alternate sequences of epirubicin and docetaxel on the pharmacokinetic behavior of both drugs in advanced breast cancer. Lunardi dkk (2001) | 12 orang pasien kanker payudara | Tidak ada pengaruh parameter farmakokinetik dan efek samping pada perbedaan urutan pemberian antara docetaxel dan epirubisin |
4. Pembahasan
4.1. Paclitacel dan Doxorubisin
Kombinasi dari doxorubisin (DOX) dengan paclitaxel (PTX) telah menunjukkan peningkatan efikasi pengobatan berbagai kanker, terutama kanker payudara. Kombinasi kedua obat ini menimbulkan interaksi berdasarkan urutan dan waktu pemberiannya. Dalam hal ini, ketika PTX diberikan sebelum DOX terjadi peningkatan insidensi mucositis yang parah dan neutropenia. Pada pemberian PTX sebelum DOX juga diikuti dengan peningkatan kadar DOX, metabolit alkohol dari DOX (doxorubicinol I). Peningkatan kadar DOX dalam beberapa penelitian telah terbukti meningkatkan kejadian kardiotoksik.
Pada penelitan yang dilakukan oleh Gianni dkk. (1995) tentang dosis dan urutan pemberian obat dengan melibatkan 35 pasien, PTX yang diberikan sebagai infus selama 3 jam dikombinasikan dengan DOX. Infus PTX diberikan terlebih dahulu dan 15 menit setelah infus PTX habis baru diberikan DOX dengan dosis (60mg/m2). Hasil penelitian tersebut menunjukkan insidensi CHF lebih tinggi dari pada yang diharapkan (5 pasien mengalami CHF) dari pada pemberian DOX saja. Namun tidak terjadi perbedaan pada efek samping lain termasuk neutropenia, mucosistis, peripheral neuropathy dan myalgia/arthralgia. Holmes dkk. (1996) melaporkan bahwa perubahan farmakokinetik DOX oleh PTX tergantung pada urutan pemberian obat tersebut. Dalam penelitian tersebut, PTX diberikan lebih dahulu secara infus selama 24 jam. Setelah itu diberikan infus doxorubisin selama 48 jam. Hasilnya terjadi 32% penurunan Clearence dan konsetrasi plasma (Cmax) 70% lebih tinggi. Dengan demikian, sebaiknya doxorubisin diberikan terlebih dahulu dari paclitaxel
4.2. Paclitacel dan Cisplatin
Penelitian yang dilakukan oleh Rowinsky dkk (1991), terjadinya interaksi obat berdasarkan urutan pemberian juga terjadi pada cisplatin dan paclitaxel. Pemberian infus cisplatin dengan dosis 75mg/m2dan kecepatan 1mg/menit, diikuti dengan infusa paclitaxel dengan dosis 135mg/m2selama 24 jam, terjadi efek samping neutropenia. Secara farmakologi, menunjukkan perbedaan penurunan eliminasi taxol sebesar 25% ketika cisplatin diberikan lebih dulu dari taxol. Mekanisme penurunan proses eliminasi paclitaxel oleh cisplatin belum diketahui secara pasti. Paclitaxel sendiri merupakakan obat yang dimetabolisme di hati dengan sistim enzim sitrokrom P450 (Vaishampayan dkk, 1999). Penelitian yang dilakukan Leblanc dkk (1992) mengungkapkan bahwa pemberian cisplatin yang diikuti dengan paclitaxel pada tikus, terjadi penurunan eliminasi dari paclitaxel. Penurunan eliminasi ini terjadi karena cisplatin menginduksi modulasi sistim enzim sitokrom P450 dalam mengeliminasi paclitaxel.
4.3. Paclitaxel dan Docetaxel interaksi dengan epirubisin
Interaksi farmakokinetik antara epirubisin dan paclitaxel pada 20 pasien kanker payudara diteliti oleh Esposito dkk (1999). Paclitaxel dan docetaxel secara signifikan merupabah profil metabolism dari epirubisin. Epirubisin yang diberikan dengan paclitaxel dan docetaxel mempunyai AUC yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien yang diberikan epirubisin saja. 7-deoxydoxorubicinone, produk metabolit dari epirubisin juga mengalami perubahan signifikan yang ditandai dengan AUC yang lebih tinggi. Pengobatan dengan paclitaxel juga menunjukkan peningkatan glukoronidase dari epirubisin. Hal tersebuh berefek pada peningkatan eliminasi zat aktif obat pada sirkulasi darah.
Interaksi farmakokinetik pada urutan pemberian epirubisin setelah paclitaxel pada pasien kanker payudara diteliti oleh Venturi dkk (2000). Penelitian dilakukan dengan memberikan epirubisin secara infus intravena dan diikuti dengan pemberian infus paclitaxel selama 3 jam ataupun dengan urutan sebaliknya. Pada pemberian paclitaxel terlebih dahulu, terjadi peningkatan signifikan pada efek toksik hematologinya dan 36% peningkatan AUC dari epirubisin. Efek tosik hematologi yang terjadi adalah peningkatan myelotoxitcity. Untuk menghindari peningkatan efek toksik ketika mengkombinasikan epirubisin dan paclitaxel sebaiknya epirubisin diberikan terlebih dahulu dari paclitaxel. Selain itu juga dapat dilakukan dengan memberikan jeda 24 jam setelah pemberian obat pertama.
Lunardi dkk (2002) melakukan penelitian tentang pengaruh urutan pemberian antara epirubisin dan docetaxel terhadap profil farmakokinetik pada pasien kanker payudara. Sampel yang digunakan adalah 12 orang pasien dengan kanker payudara dengan pemberian epirubisin secara intravena diikuti dengan pemberian docetaxel secara infus selama satu jam atau pun sebaliknya. Hasil penelitian menunjukkan tidak ada perubahan parameter farmakokinetik pada epirubisin. Hal ini menunjukkan bahwa urutan pemberian obat tidak berpengaruh pada metabolime epirubisin. Selain itu tidak ada perubahan pada efek toksik hematologi dan non hematologi.
5. Kesimpulan
Pada penggunaan kombinasi obat kemoterapi harus diperhatikan urutan pemberian obat karena dapat mempengaruhi parameter farmakokinetik ataupun efek samping obat-obat tersebut.
Daftar Pustaka
1. Breast Cancer Care. 2012. Chemotherapy for breast cancer,
http:// www.breastcancercare.org.uk/sites/default/files/bcc16_chemotherapy_2012_1.pdf(May 26, 2012)
2. Citroreksoko, P. 1996. Warta Biotek Tahun X No.4. Bogor : LIPI
3. Esposito M, VenturiniM, Vannozzi MO et al.1999. ”Comparative effects of paclitaxel and docetaxel on the metabolism and pharmacokinetics of epirubicin in breast cancer patients”. J Clin Oncol : 1132-1140
4. Gianni L, Munzone E, Capri et al.1995. ”Paclitaxel by 3-hour infusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreated breast cancer : high antitumor efficacy and cardiac effects in a dose-finding and sequence-finding study”. J clin Oncol : 2688-2699
5. Holmes FA, Madden T, Newman RA, et al. 1996. “Sequence-dependent alteration of doxorubicin pharmacokinetics by paclitaxel in a phase I study of paclitaxel and doxorubicin in patients with metastatic breast cancer”. J Clin Oncol : 2713-2721
6. LeBlanc GA, Sundseth SS, Weber GF, Waxman DJ. 1992. “Platinum anticancer drugs modulate P-450 mRNA levels and differentially alter hepatic drug and steroid hormone metabolism in male and female rats”. Cancer Res : 540-547
7. Lunardi G, Venturini M, Vannozzi MO, Toline G. et al. 2002. “Influence of alternate sequences of epirubicin and docetaxel on the pharmacokinetics behavior of both durgs in advanced breast cancer”. Annals of Oncology : 280-285
8. Rowinsky EK, Gilbert MR, McGuire WP et al. 1991. “Sequences of taxol and cisplatin : a phase I and pharmacologic study”. J Clin Oncol : 1692-1703
9. Sparano JA, Speyer J, Gradishar WJ. 1999. “Phase I trial of escalating doses of paclitaxel plus doxorubicin and dexrazoxane in patients with advanced breast cancer”. J Clin Oncol : 880-886
10. Vaishampayan U, Parchment R, Jasti B, Hussain M. 1999. “ Taxanes : an overview of pharmacokinetics. Urology : 22-29
11. Venturini M, Lunardi G, Del Mastro L et al. 2000. “Sequence effect of epirubicin and paclitaxel treatment on pharmacokinetics and toxicity”. J clin Onc : 2116-2125
Tidak ada komentar:
Posting Komentar