Antibiotik : Penicilin, Cefalosporin, Makrolida, Tetrasiklin, Quinolon, Sulfonamida

       Terapi infeksi saluran napas memang tidak hanya tergantung pada antibiotika. Beberapa kasus infeksi saluran napas atas akut disebabkan oleh virus yang tidak memerlukan terapi antibiotika, cukup dengan terapi suportif. Terapi suportif berperan besar dalam mendukung sukses terapi antibiotika, karena berdampak mengurangi gejala, meningkatkan performa pasien. Obat yang digunakan dalam terapi suportif sebagian besar merupakan obat bebas yang dapat dijumpai dengan mudah, dengan pilihan bervariasi. Apoteker dapat pula berperan dalam pemilihan obat suportif tersebut. Berikut ini akan ditinjau obat-obat yang digunakan dalam terapi pokok maupun terapi suportif.

ANTIBIOTIKA

        Antibiotika digunakan dalam terapi penyakit infeksi yang disebabkan oleh bakteri dengan tujuan sbb:

Ø  Terapi empirik infeksi

Ø  Terapi definitif infeksi

Ø  Profilaksis non-Bedah

Ø  Profilaksis Bedah

       Sebelum memulai terapi dengan antibiotika sangat penting untuk dipastikan apakah infeksi benar-benar ada. Hal ini disebabkan ada beberapa kondisi penyakit maupun obat yang dapat memberikan gejala/ tanda yang mirip dengan infeksi. Selain itu pemakaian antibiotika tanpa didasari bukti infeksi dapat menyebabkan meningkatnya insiden resistensi maupun potensi Reaksi Obat Berlawanan (ROB) yang dialami pasien. Bukti infeksi dapat berupa adanya tanda infeksi seperti demam, leukositosis, inflamasi di tempat infeksi, produksi infiltrate dari tempat infeksi, maupun hasil kultur. Kultur perlu dilaksanakan pada infeksi berat, infeksi kronik yang tidak memberikan respon terhadap terapi sebelumnya, pasien immunocompromised, infeksi yang menghasilkan komplikasi yang mengancam nyawa.

       Jumlah antibiotika yang beredar di pasaran terus bertambah seiring dengan maraknya temuan antibiotika baru. Hal ini di samping menambah opsi bagi pemilihan antibiotika juga menambah kebingungan dalam pemilihan, karena banyak antibiotika baru yang memiliki spektrum bergeser dari antibiotika induknya. Contoh yang jelas adalah munculnya generasi fluoroquinolon baru yang spektrumnya mencakup bakteri gram positif yang tidak dicakup oleh ciprofloksasin. Panduan dalam memilih antibiotika di samping mempertimbangkan spektrum, penetrasi ke tempat infeksi, juga penting untuk melihat ada-tidaknya gagal organ eliminasi. Berkembangnya prinsip farmakodinamika yang fokus membahas aksi bakterisidal antimikroba membantu pemilihan antibiotika. Prinsip ini mengenal adanya konsep:

Aksi antimikroba yang time-dependent. Makna dari konsep ini adalah bahwa kadar antibiotika bebas yang ada dalam plasma harus di atas minimum inhibitory concentration (MIC) sebanyak 25-50% pada interval dosis untuk bias menghambat maupun membunuh patogen. Proporsi interval dosis bervariasi tergantung spesien patogen yang terlibat. Sebagai contoh staphylococci memerlukan waktu yang pendek sedangkan untuk menghambat streptococci dan bakteri Gram negatif diperlukan waktu yang panjang. Antibiotika yang memiliki sifat ini adalah derivat β-laktam. Sehingga frekuensi pemberian β-laktam adalah 2-3 kali tergantung spesien bakteri yang menjadi target.

Aksi antimikroba yang concentration-dependent. Aksi dijumpai pada antibiotika derivat quinolon, aminoglikosida. Daya bunuh preparat ini dicapai dengan semakin tingginya konsentrasi plasma melampaui MIC. Namun tetap sebaiknya memperhatikan batas konsentrasi yang akan berakibat pada toksisitas.

Post-antibiotic Effect (PAE). Sifat ini dimiliki oleh aminoglikosida, dimana daya bunuh terhadap Gram negatif batang masih dimiliki 1-2 jam setelah antibiotika dihentikan. Berikut ini rangkuman tentang mekanisme kerja, spektrum aktivitas, prinsip dasar farmakokinetik pada beberapa antibiotika yang banyak digunakan dalam terapi infeksi saluran pernapasan. Monografi yang lebih lengkap tentang antibiotika tertera pada Lampiran 1.

1. PENICILIN

       Penicilin merupakan derifat β-laktam tertua yang memiliki aksi bakterisidaldengan mekanisme kerja menghambat sintesis dinding sel bakteri. Masalah resistensi akibat penicilinase mendorong lahirnya terobosan dengan ditemukannya derivat penicilin seperti methicilin, fenoksimetil penicilin yang dapat diberikan oral, karboksipenicilin yang memiliki aksi terhadap Pseudomonas sp. Namun hanya Fenoksimetilpenicilin yang dijumpai di Indonesia yang lebih dikenal dengan nama Penicilin V. Spektrum aktivitas dari fenoksimetilpenicilin meliputi terhadap Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae serta aksi yang kurang kuat terhadap Enterococcus faecalis. Aktivitas terhadap bakteri Gram negative sama sekali tidak dimiliki. Antibiotika ini diabsorbsi sekitar 60-73%, didistribusikan hingga ke cairan ASI sehingga waspada pemberian pada ibu menyusui. Antibiotika ini memiliki waktu paruh 30 menit, namun memanjang pada pasien dengan gagal ginjal berat maupun terminal, sehingga interval pemberian 250 mg setiap 6 jam.

       Terobosan lain terhadap penicilin adalah dengan lahirnya derivat penicillin yang berspektrum luas seperti golongan aminopenicilin (amoksisilin) yang mencakup E. Coli, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae. Penambahan gugus β-laktamase inhibitor seperti klavulanat memperluas cakupan hingga Staphylococcus aureus, Bacteroides catarrhalis. Sehingga saat ini amoksisilinklavulanat merupakan alternatif bagi pasien yang tidak dapat mentoleransi alternatif lain setelah resisten dengan amoksisilin. Profil farmakokinetik dari amoksisilin-klavulanat antara lain bahwa absorpsi hampir komplit tidak dipengaruhi makanan. Obat ini terdistribusi baik ke seluruh cairan tubuh dan tulang bahkan dapat menembus blood brain barrier, namun penetrasinya ke dalam sel mata sangat kurang. Metabolisme obat ini terjadi di liver secara parsial. Waktu paruh sangat bervariasi antara lain pada bayi normal 3,7 jam, pada anak 1-2 jam, sedangkan pada dewasa dengan ginjal normal 07-1,4 jam. Pada pasien dengan gagal ginjal berat waktu paruh memanjang hingga 21 jam. Untuk itu perlu penyesuaian dosis, khususnya pada pasien dengan klirens kreatinin < 10 ml/menit menjadi 1 x 24 jam.

2. CEFALOSPORIN

       Merupakan derivat β-laktam yang memiliki spektrum aktivitas bervariasi tergantung generasinya. Saat ini ada empat generasi cefalosporin, seperti tertera pada tabel berikut:

Cefotaksim pada generasi tiga memiliki aktivitas yang paling luas di antara generasinya yaitu mencakup pula Pseudominas aeruginosa, B. Fragilis meskipun lemah. Cefalosporin yang memiliki aktivitas yang kuat terhadap Pseudominas aeruginosa adalah ceftazidime setara dengan cephalosporin generasi keempat, namun aksinya terhadap bakteri Gram positif lemah, sehingga sebaiknya agen ini disimpan untuk mengatasi infeksi nosokomial yang melibatkan pseudomonas. Spektrum aktivitas generasi keempat sangat kuat terhadap bakteri Gram positif maupun negatif, bahkan terhadap Pseudominas aeruginosa sekalipun, namun tidak terhadap B. fragilis.

       Mekanisme kerja golongan cefalosporin sama seperti β-laktam lain yaitu berikatan dengan penicilin protein binding (PBP) yang terletak di dalam maupun permukaan membran sel sehingga dinding sel bakteri tidak terbentuk yang berdampak pada kematian bakteri.

3. MAKROLIDA

       Eritromisina merupakan prototipe golongan ini sejak ditemukan pertama kali th 1952. Komponen lain golongan makrolida merupakan derivat sintetik dari eritromisin yang struktur tambahannya bervariasi antara 14-16 cincin lakton. Derivat makrolida tersebut terdiri dari spiramysin, midekamisin, roksitromisin, azitromisin dan klaritromisin. Aktivitas antimikroba golongan makrolida secara umum meliputi Gram positif coccus seperti Staphylococcus aureus, coagulase-negatif staphylococci, streptococci β-hemolitik dan Streptococcus spp. lain,enterococci, H. Influenzae, Neisseria spp, Bordetella spp, Corynebacterium spp, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia dan Legionella spp. Azitromisin memiliki aktivitas yang lebih poten terhadap Gram negatif, volume distribusi yang lebih luas serta waktu paruh yang lebih panjang. Klaritromisin memiliki fitur farmakokinetika yang meningkat (waktu paruh plasma lebih panjang, penetrasi ke jaringan lebih besar) serta peningkatan aktivitas terhadap H. Influenzae, Legionella pneumophila.Sedangkan roksitromisin memiliki aktivitas setara dengan eritromisin, namun profil farmakokinetiknya mengalami peningkatan sehingga lebih dipilih untuk infeksi saluran pernapasan. Hampir semua komponen baru golongan makrolida memiliki tolerabilitas, profil keamanan lebih baik dibandingkan dengan eritromisin. Lebih jauh lagi derivat baru tersebut bisa diberikan satu atau dua kali sehari, sehingga dapat meningkatkan kepatuhan pasien.

4. TETRASIKLIN

       Tetrasiklin merupakan agen antimikrobial hasil biosintesis yang memiliki spektrum aktivitas luas. Mekanisme kerjanya yaitu blokade terikatnya asam amino ke ribosom bakteri (sub unit 30S). Aksi yang ditimbulkannya adalah bakteriostatik yang luas terhadap gram positif, gram negatif, chlamydia, mycoplasma, bahkan rickettsia. Generasi pertama meliputi tetrasiklin, oksitetrasiklin, klortetrasiklin. Generasi kedua merupakan penyempurnaan dari sebelumnya yaitu terdiri dari doksisiklin, minosiklin. Generasi kedua memilki karakteristik farmakokinetik yang lebih baik yaitu antara lain memiliki volume distribusi yang lebih luas karena profil lipofiliknya. Selain itu bioavailabilitas lebih besar, demikian pula waktu paruh eliminasi lebih panjang (> 15 jam). Doksisiklin dan minosiklin tetap aktif terhadap stafilokokus yang resisten terhadap tetrasiklin, bahkan terhadap bakteri anaerob seperti Acinetobacter spp, Enterococcus yang resisten terhadap Vankomisin sekalipun tetap efektif.

5. QUINOLON

       Golongan quinolon merupakan antimikrobial oral memberikan pengaruh yang dramatis dalam terapi infeksi. Dari prototipe awal yaitu asam nalidiksat berkembang menjadi asam pipemidat, asam oksolinat, cinoksacin, norfloksacin. Generasi awal mempunyai peran dalam terapi gram-negatif infeksi saluran kencing. Generasi berikutnya yaitu generasi kedua terdiri dari pefloksasin, enoksasin, ciprofloksasin, sparfloksasin, lomefloksasin, fleroksasin dengan spektrum aktivitas yang lebih luas untuk terapi infeksi community-acquired maupun infeksi nosokomial. Lebih jauh lagi ciprofloksasin, ofloksasin, peflokasin tersedia sebagai preparat parenteral yang memungkinkan penggunaannya secara luas baik tunggal maupun kombinasi dengan agen lain.

       Mekanisme kerja golongan quinolon secara umum adalah dengan menghambat DNA-gyrase. Aktivitas antimikroba secara umum meliputi, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, srtaphylococci, enterococci, streptococci. Aktivitas terhadap bakteri anaerob pada generasi kedua tidak dimiliki. Demikian pula dengan generasi ketiga quinolon seperti evofloksasin,gatifloksasin, moksifloksasin. Aktivitas terhadap anaerob seperti B. fragilis, anaerob lain dan Gram-positif baru muncul pada generasi keempat yaitu trovafloksacin. Modifikasi struktur quinolon menghasilkan aktivitas terhadap mycobacteria sehingga digunakan untuk terapi TB yang resisten, lepra, prostatitis kronik, infeksi kutaneus kronik pada pasien diabetes.

       Profil farmakokinetik quinolon sangat mengesankan terutama bioavailabilitas yang tinggi, waktu paruh eliminasi yang panjang. Sebagai contoh ciprofloksasin memiliki bioavailabilitas berkisar 50-70%, waktu paruh 3-4 jam, serta konsentrasi puncak sebesar 1,51-2,91 mg/L setelah pemberian dosis 500mg. Sedangkan Ofloksasin memiliki bioavailabilitas 95-100%, dengan waktu paruh 5-8 jam, serta konsentrasi puncak 2-3mg/L paska pemberian dosis 400mg. Perbedaan di antara quinolon di samping pada spektrum aktivitasnya, juga pada profil tolerabilitas, interaksinya dengan teofilin, antasida, H2-Bloker, antikolinergik, serta profil keamanan secara umum. Resistensi merupakan masalah yang menghadang golongan quinolon di seluruh dunia karena penggunaan yang luas. Spesies yang dilaporkan banyak yang resisten adalah P. aeruginosa, beberapa streptococci, Acinetobacter spp, Proteus vulgaris, Serratia spp.

6. SULFONAMIDA

       Sulfonamida merupakan salah satu antimikroba tertua yang masih digunakan. Preparat sulfonamida yang paling banyak digunakan adalah Sulfametoksazol yang dikombinasikan dengan trimetoprim yang lebih dikenal dengan nama Kotrimoksazol. Mekanisme kerja sulfametoksazol adalah dengan menghambat sintesis asam folat, sedangkan trimetoprim menghambat reduksi asam dihydrofolat menjadi tetrahydrofolat sehingga menghambat enzim pada alur sintesis asam folat. Kombinasi yang bersifat sinergis ini menyebabkan pemakaian yang luas pada terapi infeksi community-acquired seperti sinusitis, otitis media akut, infeksi saluran kencing. Aktivitas antimikroba yang dimiliki kotrimoksazol meliputi kuman gram negative seperti e. coli, klebsiella, enterobacter sp, M morganii, P. mirabilis, P. vulgaris, H. Influenza, salmonella serta gram-positif seperti S. Pneumoniae, Pneumocystis carinii., serta parasit seperti Nocardia sp.

CLASSIFICATION OF NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS (NSAIDs)

1) Carboxylic Acids

            a) Salicylic Acids & Esters

                    Diflunisal

Diflunisal (5-(2,4-difluorophenyl)-2-hydroxy-benzoic acid ) is a generic NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drug). It is often used under the brand name Dolobid marketed by Merck & Co. Diflunisal acts by inhibiting the production of prostaglandin, a hormone that creates inflammation and stimulates the neuro receptors for pain. Though diflunisal has an onset of 1 hour, and maximum analgesia at 2 to 3 hours, the diflunisal plasma levels will not be steady until repeated doesages are achieved. To increase the rate at which the diflunisal plasma levels become steady, a loading dose is usually used. It is primarily used to treat symptoms of arthritis.

Deaths that have occurred from diflunisal usually involved mixed drugs and or extremely high dosages. The oral LD₅₀ is 500 mg/kg. Symptoms of overdose include, coma, tachycardia, stupor, and vomiting. The lowest dose without the presence of other medicines which caused death was 15 grams. Mixed with other medicines, a death at 7.5 grams has also occurred. Diflunisal usually comes in 250 or 500 mg, thus it is relatively hard to overdose by accident

         b) Acetic Acids

                    i) Phenylacetic Acids

                           Diclofenac

Diclofenac (marketed as Voltaren, Voltarol, Diclon, Dicloflex Difen, Difene, Cataflam, Pennsaid, Rhumalgan, Modifenac, Abitren, Arthrotec and Zolterol, with various drug dose combinations) is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) taken to reduce inflammation and an analgesic reducing pain in conditions such as in arthritis or acute injury. It can also be used to reduce menstrual pain, dysmenorrhea. The name is derived from its chemical name: 2-(2,6-dichloranilino) phenylacetic acid

In the United Kingdom, India, and the United States, it may be supplied as either the sodium or potassium salt, while in some other countries only as the potassium salt. Diclofenac is available as a generic drug in a number of formulations. Over the counter (OTC) use is approved in some countries for minor aches and pains and fever associated with common infections.

Diclofenac is well-tolerated after 30 years' experience by the general human population, but may unexpectedly become intolerated in some of the elderly population of long term users.

                    ii) Carbo- and Hetero-Cyclic Acetic Acids

                           Indomethacin

Indometacin (INN) or Indomethacin (USAN and former BAN) is a non-steroidal anti-inflammatory drug commonly used to reduce fever, pain, stiffness, and swelling. It works by inhibiting the production of prostaglandins, molecules known to cause these symptoms. It is marketed under many trade names, including Indocin, Indocid, Indochron E-R, and Indocin-SR. The name is derived from its chemical name: 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1-H-indole-3-acetic acid. Indometacin is a methylated indole derivative and a member of the arylalkanoic acid class of NSAIDs, which includes diclofenac.

Clinical indications for indometacin include: ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis , arthritic gout, osteoarthritis, juvenile arthritis, psoriatic arthritis, Reiter's syndrome, Paget's disease of bone, Bartter syndrome and etc.

                           Sulindac

Sulindac is a non-steroidal anti-inflammatory drug of the arylalkanoic acid class that is marketed in the U.S. by Merck as Clinoril. Like other NSAIDs, it is useful in the treatment of acute or chronic inflammatory conditions. Sulindac is a prodrug, derived from sulfinylindene that is converted in the body to an active NSAID. More specifically, the agent is converted by liver enzymes to a sulfide which is excreted in the bile and then reabsorbed from the intestine. This is thought to help maintain constant blood levels with reduced gastrointestinal side effects. Some studies have shown sulindac to be relatively less irritating to the stomach than other NSAID's except for drugs of the COX-2 inhibitor class^{[citation needed]}. The exact mechanism of its NSAID properties is unknown, but it is thought to act on enzymes COX-1 and COX-2, inhibiting prostaglandin synthesis.

Its usual dosage is 150-200 milligrams twice per day, with food. It should not be used by persons with major allergic reactions (urticaria or anaphylaxis) to aspirin or other NSAIDs, and should be used with caution by persons having pre-existing peptic ulcer disease. Sulindac is much more likely than other NSAIDs to cause damage to the liver or pancreas.

Sulindac is an effective tocolytic and may be used in the treatment of preterm labour. According to the Cautions distributed with this prescription drug from Walgreens, this medicine has been shown to cause harm to the human fetus.

Since it was found, that the sulfoxide functional group can be reduced by methionine sulfoxide reductase A (MsrA), a possible anti-oxidative capability is being discussed.

Tolmetin

Tolmetin (2-[1-methyl-5-(4-methylbenzoyl)-pyrrol-2-yl]acetic acid ) is a non-steroidal anti-inflammatory drug of the arylalkanoic acids. It is used primarily to reduce hormones that cause pain, swelling, tenderness, and stiffness in conditions such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis, including juvenile rheumatoid arthritis. In the United States it is marketed as Tolectin and comes as a tablet or capsule.

Tolmetin can increase the risk of heart or circulatory conditions such as heart attacks and strokes. It should not be taken shortly before or after coronary artery bypass surgery.^[1] Tolmetin can also increase the risk of gastrointestinal conditions such as perforation or bleeding, which is fatal. Antacids can be taken with tolmetin to relieve stomachaches that often occur.^[1] Overdose can result in drowsiness, nausea, epigastric pain, and vomiting.

When tested in rats tolmetin prevented experimentally stimulated polyarthritis and reduced inflammation. In patients with rheumatoid arthritis or osteoarthritis tolmetin restrained disease activity as efficiently as aspirin and indometacin, although the occurrence of mild gastrointestinal adverse effects and tinnitus was lower in patients treated with tolmetin than it was with aspirin-treated patients and the occurrence of adverse effects of the central nervous system was lower with tolmetin than it was with indometacin.^[2]

Although the mechanism of action of tolmetin is unknown, research involving humans and animals has shown that tolmetin does not achieve anti-inflammatory response by stimulation of the adrenal or pituitary gland, but it has shown tolmetin restrains prostaglandin synthetase in vitro and reduces plasma of prostaglandin E, possibly causing the anti-inflammatory response

 c) Propionic Acids

      Ketoprofen

Ketoprofen, (RS)2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid (chemical formula C₁₆H₁₄O₃) is one of the propionic acid class of non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) with analgesic and antipyretic effects. It acts by inhibiting the body's production of prostaglandin.

Ketoprofen was available over-the-counter in the United States in the form of 12.5 mg coated tablets (Orudis KT®), but the product has been discontinued. It is available by prescription as 25, 50, 75, 100, 150, and 200 mg capsules.

Ketoprofen also comes in a 2,5% gel for topical application.

Brand names in the US are Orudis and Oruvail. It is available in the UK as Ketoflam and Oruvail, and in France as Bi-Profénid. Ketoprofen should not be used in with other NSAIDs or corticorticeriods, as this increases the risk of GI ulceration. It should also be used with caution with other anticoagulants. It is commonly used with omeprazole, sucralfate, and cimetidine to help protect the GI tract.

Tiaprofenic Acid

Tiaprofenic acid (5-Benzoyl-α-methyl-2-thiopheneacetic acid ) is a non-steroidal anti-inflammatory drug of the arylpropionic acid (profen) class, used to treat pain, especially arthritic pain. The typical adult dose is 300mg twice daily. It is not recommended in children.

It is sparingly metabolised in the liver to two inactive metabolites. Most of the drug is eliminated unchanged in the urine. Renal disease impairs excretion, and it should be used with caution in renal disease.

Longterm use of tiaprofenic acid is associated with severe cystitis, roughly 100 times more commonly than other NSAIDs. It is contraindicated in patients with cystitis and urinary tract infections.

It is marketed under the trade names Surgam, Surgamyl and Tiaprofen, and in generic formulations. A sustained-release preparation is available.

Ibuprofen

Ibuprofen (2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid ) (from the earlier nomenclature iso-butyl-propanoic-phenolic acid) is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) originally marketed as Nurofen and since then under various other trademarks (See tradenames section). It is used for relief of symptoms of arthritis, primary dysmenorrhea, fever, and as an analgesic, especially where there is an inflammatory component. Ibuprofen has no antiplatelet (blood-thinning) effect.

Low doses of ibuprofen (200 mg, and sometimes 400 mg) are available over the counter (OTC) in most countries. Ibuprofen has a dose-dependent duration of action of approximately 4–8 hours, which is longer than suggested by its short half-life. The recommended dose varies with body mass and indication. Generally, the oral dose is 200–400 mg (5–10 mg/kg in children) every 4–6 hours, adding up to a usual daily dose of 800–1200 mg. 1200 mg is considered the maximum daily dose for over-the-counter use, though under medical direction, a maximum daily dose of 3200 mg may sometimes be used in increments of 600–800 mg.

Ibuprofen is also available in topical form, and is absorbed through the skin, and can be used for sports injuries, with much less risk of gastrointestinal problems.

Nproxen

Naproxen (INN) (pronounced /nəˈprɒksən/) is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) commonly used for the reduction of moderate to severe pain, fever, inflammation and stiffness caused by conditions such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, gout, ankylosing spondylitis, injury (like fractures), menstrual cramps, tendinitis, bursitis, and the treatment of primary dysmenorrhea. Naproxen and naproxen sodium are marketed under various trade names including: Aleve, Anaprox, Miranax, Naprogesic, Naprosyn, Naprelan, Synflex.

Naproxen was first and originally marketed as the prescription drug Naprosyn in 1976 and naproxen sodium was first marketed under the trade name Anaprox in 1980. It remains a prescription-only drug in much of the world. The U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved the use of naproxen sodium as an over-the-counter (OTC) drug in 1994, where OTC preparations are sold under the trade name Aleve. In Australia, small packets of lower-strength preparations of naproxen sodium are Schedule 2 Pharmacy Medicines.

Naproxen is a member of the 2-arylpropionic acid (profen) family of NSAIDs. It is an odorless, white to off-white crystalline substance. It is lipid-soluble and practically insoluble in water. It has a melting point of 153 °C.

2) Enolic Acids

         a) Pyrazolones

Phenylbutazone

Phenylbutazone, often referred to as bute, is a crystalline substance having the structure shown at right.

·                        Structural name: 4-butyl-1,2-diphenyl-3,5-pyrazolidinedione

·                        Chemical formula: C₁₉H₂₀N₂O₂

Oxyphenbutazone, the major metabolite of phenylbutazone, differs only in the para location of one of its phenyl groups, where a hydrogen atom is replaced by a hydroxyl group (making it 4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione).

Despite its name, phenylbutazone is chemically unrelated to the class of chemicals known as benzones (common examples include oxybenzone, dioxybenzone, avobenzone, and sulisobenzone), which are used as active ingredients in sunscreen formulations for protection against UVB rays.

Phenylbutazone is used as a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) for the treatment of chronic pain, including the symptoms of arthritis. Its use is limited by such severe side effects as suppression of white blood cell production and aplastic anemia.

         b) Oxicams

Piroxicam

Piroxicam (marketed in the U.S. under the trade name Feldene) is a non-steroidal anti-inflammatory drug used to relieve the symptoms of rheumatoid and osteoarthritis, primary dysmenorrhoea, postoperative pain; and act as an analgesic, especially where there is an inflammatory component. It is also used in veterinary medicine to treat certain neoplasias expressing cyclooxygenase (COX) receptors, such as bladder, colon, and prostate cancers.

Other brand names for Piroxicam include "Brexin," "Erazon," "Felden", "Feldoral," "Hotemin," "Pirox von ct," "Proponol," "Reumador," "Veral," and "Vurdon."

3) Cox II Inhibitors

                       Celecoxib

Celecoxib (4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl) pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide ) is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) used in the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis, acute pain, painful menstruation and menstrual symptoms, and to reduce numbers of colon and rectum polyps in patients with familial adenomatous polyposis. It is marketed by Pfizer under the brand name Celebrex. In some countries, it is branded Celebra. Celecoxib is available by prescription in capsule form.

Celecoxib is licensed for use in osteoarthritis, rheumatoid arthritis, acute pain, painful menstruation and menstrual symptoms, and to reduce the number of colon and rectal polyps in patients with familial adenomatous polyposis. It was originally intended to relieve pain while minimizing the gastrointestinal adverse effects usually seen with conventional NSAIDs. In practice, its primary indication is in patients who need regular and long term pain relief: there is probably no advantage to using celecoxib for short term or acute pain relief over conventional NSAIDs. In particular, the pain relief offered by celecoxib is similar to that offered by paracetamol

Valdecoxib

Valdecoxib (4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)benzenesulfonamide ) is a prescription drug used in the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and painful menstruation and menstrual symptoms. It is classified as a nonsteroidal anti-inflammatory drug, or NSAID, and should not be taken by anyone allergic to these types of medications.

Valdecoxib was manufactured and marketed under the brand name Bextra by G. D. Searle & Company. It was approved by the United States Food and Drug Administration on November 20, 2001, and was available by prescription in tablet form until 2005, when it was removed from the market due to concerns about possible increased risk of heart attack and stroke.

                       Meloxicam

 Meloxicam ((8E)-8-[hydroxy-[(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]methylidene]-9-methyl-10,10-dioxo-10λ⁶-thia-9-azabicyclo[4.4.0]deca-1,3,5-trien-7-one ) is a nonsteroidal anti-inflammatory drug used to relieve the symptoms of arthritis, primary dysmenorrhea, fever; and as an analgesic, especially where there is an inflammatory component. It has been developed by Boehringer-Ingelheim. It is closely related to piroxicam.

In Europe it is marketed under the brand names Movalis, Melox, and Recoxa. In the U.S. it is generally marketed under the brand name Mobic, in Canada as Mobicox. In Latin America, the drug is marketed as Tenaron.

Absorbsi Obat

Absorbsi obat adalah perpindahan obat dari tempat pemberian ke sirkulasi sitemik.
Mekanisme distribusi obat :
1. Difusi sederhana
    Difusi sederhana / difusi pasif / difusi non ionik adalah perpindahan obat dari konsentrasi tinggi
    ke konsentrasi rendah.
    Ciri-ciri :
    1.1. Obat bergerak searah gradien kadar (dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah)
    1.2. Keadaan seimbang tercapai bila kadar obat yang dapat menembus membran pada 2 sisi
           sama
    1.3. Kecepatan difusi elektrolit lemah tergantung pH medium
    Contoh : - Senyawa elektrolit organik lemah (asam, basa)
                  - Non Elektrolit (alkohol)
                  - Glikosida Jantung
                  - Perpindahan obat dari darah menembus plasenta
                  - Reabsorbsi obat dari filtrat alomeruler dalam proksimal tubuli
2. Transport Konfektif
    Ciri-ciri :
    2.1. Obat terlarut dalam medium berair, pada tempat absorbsi bergerak bersama pelarutnya
           (solven) menembus membran melalui pori.
    2.2. Ukuran pori 7-10 amstrong
    2.3. Mirip filtrasi sehingga kecepatan filtrasi tergatung pada koefisien filtrasi dan kecepatan
           aliran medium
    Contoh : - Molekul organik dengan BM kecil (150-400)
                  - Ion yang molekulnya berlawanan dengan pori
                  - Sulfonamid terionisasi
                  - Ekskresi obat melalui glomerulus
3. Transport Aktif
    Ciri-ciri :
    3.1. Obat bergerak melawan gradien kadar ( dari konsentrasi rendah ke konsentrasi tinggi)
    3.2. Butuh karier / pembawa
    3.3. Proses dapat mengalami kejenuhan
    3.4. Butuh energi
    3.5. Bersifat struktural spesifik, yaitu senyawa yang strukturnya mirip dapat berkompetisi
    3.6. Proses satu arah
    Contoh : Absorbsi ion Na, K, I, Fe dan Ca; monosakarida; asam amino; fosfat organik; pirimidin
                  basa; vitamin B, hormon kelamin; 5-florourasil; sekresi obat asam/basa dari darah ke
                  proksimal tubuli ginjal
4. Difusi Fasilitatif
    Ciri-ciri : Mirip dengan transport aktif, bedanya : obat bergerak sejalan dengan gradien kadar
    Contoh : - Absorbsi vitamin B12 dari saluran cerna
                  - Absorbsi glukosa ke eritrosit
5. Transport Pasangan Ion
    Terjadi antara senyawa terionisasi kuat (amonium kuartener/asam sulfonat) dengan senyawa
    endogen. Terjadi antara dua senyawa yang mempunyai muatan berlawanan, kemudian
    membentuk kompleks yang larut dalam air dan menembus membran dengan difusi sederhana
6. Pinositosis
    Prosesnya seperti fagositosis (penelanan bakteri oleh leukosit)
    Contoh : - Absorbsi Vitamin larut lemak
                  - Asam amino, asam lemak, lemak
                  - Telur parasit
                  - Vaksin Polio

Tempat Absorbsi obat di dalam tubuh antara lain :
1.   Bukal (pipi)
2.   Sublingual (bawah lidah)
3.   Gastrointestinal (saluran cerna)
4.   Kutan (kulit)
5.   Muskular (otot)
6.   Peritoneal (rongga perut)
7.   Okular (mata)
8.   Nasal (hidung)
9.   Pulmonar (paru)
10. Rektal

Farmakodinamik

Interaksi-interaksi ini dibagi menjadi dua jenis :
a. Farmakodinamik, yaitu efek obat terhadap tubuh, dan
b. Farmakokinetik, yaitu apa yang dialami obat di dalam tubuh(yaitu absorbsi, distribusi, metabolisme, dan
    ekskresi)

Farmakodinamik
      Farmakodinamik mempelajari efek biokimiawi dan fisiologi obat, serta mekanisme kerjanya. Tujuan mempelajari mekanisme kerja obat adalah untuk meneliti efek utama obat, mengetahui interaksi obat dengan sel, dan mengetahui interaksi obat dengan sel, dan mengetahui urutan peristiwa serta spektrum efek dan respons yang terjadi.
Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam farmakodinamik antara lain :
a.  Mekanisme kerja obat
b.  Hubungan antara struktur dan aktivitas
c.  Hubungan antara dosis dengan respon
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------
a.  Mekanisme Kerja Obat
          Kebanyak obat menimbulkan efek melalui interaksi dengan reseptornya pada sel organisme. Interaksi obat-reseptor ini yang mengakibatkan timbulnya perubahan biokimiawi dan fisiologi sebagai respon khas obat tersebut. Reseptor obat adalah makro molekul seluler (misalnya: protein) tempat obat terikat untuk menimbulkan efeknya. Reseptor obat bersifat spesifik, dimana setiap obat mempunyai reseptornya sendiri-sendiri. Jumlah reseptor yang dicapai atau jumlah reseptor yang telah berintegrasi dengan obat / bahan kimia obat, setara dengan efek yang ditimbulkannya. Reseptor biasanya terletak di membran sel, namun ada juga yang terletak di intra sel dan ekstra sel. Reseptor dapat berupa protein, enzim metabolik atau asam nukleat. Terdapat empat jenis reseptor utama antara lain :
1.  Agonist (ligand)-gated channel terdiri dari sub unit protein yang membentuk pori sentral (misalnya reseptor nikotin, reseptor asam alfaaminobutirat.
2.  G-protein coupled receptor (reseptor yang mengikat protein G) membentuk suatu kelompok reseptor dengan 7heliks yang membentuk membran. Reseptor ini biasanya berkaitan dengan respons fisiologis oleh second messengger.
3.  Reseptor inti untuk hormon steroid dan hormon tiroid, terdapat dalam inti sel dan mengatur transkripsi dan selanjutnya sitesis protein.
4.  Kinase-linked receptor adalah reseptor permukaan yang biasanya mempunyai aktivitas tiroksin kinase intrinsik. Yang termasuk reseptor ini adalah insulin, sitokin dan faktor pertumbuhan.
     Sebagian kecil obat memiliki cara kerja yang berbeda; misalnya karbon aktif, diuretik osmotik; bekerja dengan menggunakan sifat fisikokimiawinya; disebut sebagai kerja obat non spesifik. Beberapa obat lain bekerja sebagai substrat palsu atau inhibitor untuk sistem transport atau enzim. Contoh obat yang bekerja sebagai inhibitor sistem transport atau enzim antara lain :
# Kanal Ion
       - Kanal Ca2+--> bloker kanal Ca/Calcium Canal Blocker, contoh obat : nifendipin, amlodipin, verapamil
       - Kanal Na+ --> Anestetik Lokal, contoh obat : Prokain, lidokain, kokain
# Transport Aktif --> glikosida jantung, contoh obat : digoxin

           Ikatan obat-reseptor dapat berupa ikatan ion, hidrogen, hidrofobik, van Walls atau ikatan kovalen, namun pada umumnya merupakan campuran dari berbagai ikatan di atas. Ikatan kovalen merupakan ikatan yang kuat sehingga seringkali lama kerja obatnya panjang. Walaupun demikian, ikatan nonkovalen yang memiliki affinitas tinggi juga dapat bersifat permanen.
          Hubungan struktur-aktivitas. Struktur kimia suatu obat berhubungan erat dengan afinitasnya terhadap reseptor dan aktivitas intrinsiknya, sehingga perubahan kecil dalam molekul obat, misalnya perubahan stereoisomer, dapat menimbulkan perubahan besar dalam sifat farmakologinya. Ini bermanfaat dalam strategi pengembangan obat baru, sintesis obat yang rasio terapinya lebih baik, atau sintesis obat yang selektif terhadap jaringan tertentu.

Farmakologi

Farmakologi

Farmakologi adalah ilmu mengenai zat-zat kimia (obat) yang berinteraksi dengan tubuh manusia. Farmakologi mempunyai kerterkaitan khusus dengan farmasi, yaitu ilmu mengenai cara membuat, memformulasikan, menyimpan, dan menyediakan obat. Interaksi-interaksi ini dibagi menjadi dua jenis :
a. Farmakodinamik, yaitu efek obat terhadap tubuh, dan
b. Farmakokinetik, yaitu apa yang dialami obat di dalam tubuh(yaitu absorbsi, distribusi, metabolisme, dan
    ekskresi)
Klasifikasi obat berdasarkan :
a.  Bentuk sediaan :
     1. Padat, contoh : tablet, kapsul, kaplet, pil dll
     2. Cair, contoh : sirup, tinctur, suspensi, eliksir, lotion, dll
     3. Setengah Padat, contoh : cream, ointment, dll.
b.  Cara Pemberian
     1. Enteral : oral, sublingual, bucal
     2. Parenteral : inhalasi, injeksi (contoh : i.m, i.v, intracutan dll), pervaginam
c.  Menurut Tujuan pemberian obat
     1. Sistemik : peroral, injeksi intravena, injeksi intramuscular, inhalasi
     2. Lokal : topikal, oles, pervaginam
d.  Berdasarkan peraturan perudang-undangan :
     1. Obat bebas
     2. Obat bebas terbatas
     3. Obat Keras
     4. Obat Narkotik

Tahap-Tahap Pengembangan dan Penilaian Obat
1. Meniliti dan skrining bahan obat.
2. Mensintesis dan meneliti zat/senyawa analog dari obat yang sudah ada dan diketahui efek farmakologinya
3. Meneliti dan mensintesis dan membuat variasi struktur
4. Dikembangkan obat alami dengan serangkaian pengujian yang dilaksanakan secara sistematik, terencana dan terarah untuk mendapatkan data farmakologik yang mempunyai nilai terapetik

Pengembangan dan penilaian obat ini meliputi 2 tahap uji :

1. Uji Praklinik
Suatu senyawa yang baru ditemukan (hasil isolasi maupun sintesis) terlebih dahulu diuji dengan serangkaian uji farmakologi pada hewan. Sebelum calon obat baru ini dapat dicobakan pada manusia, dibutuhkan waktu beberapa tahun untuk meneliti sifat farmakodinamik, farmakokinetik, farmasetika, dan efek toksiknya pada hewan uji. Serangkaian uji praklinik yang dilakukan antaralain :
i)    Uji Farmakodinamika
Untuk mengetahui apakah bahan obat menimbulkan efek farmakologik seperti yang diharapkan atau tidak, titik tangkap, dan mekanisme kerjanya. Dapat dilakukan secara in vivo dan in vitro.
ii)   Uji Farmakokinetik
Untuk mengetahui ADME
Merancang dosis dan aturan pakai
iii)  Uji Toksikologi
Mengetahui keamanannya
iv) Uji Farmasetika
Memperoleh data farmasetikanya, tentang formulasi, standarisasi, stabilitas, bentuk sediaan yang paling sesuai dan cara penggunaannya.

2.  Uji Klinik
Uji dilakukan pada manusia. Dibagi menjadi 4 Fase :
i )    Uji Klinik Fase I
Fase ini merupakan pengujian suatu obat baru untuk pertama kalinya pada manusia. Yang diteliti disini ialah keamanan dan tolerabilitas obat, bukan efikasinya, maka dilakukan pada sukarelawan sehat, kecuali untuk obat yang toksik (misalnya sitostatik), dilakukan pada pasien karena alasan etik
Tujuan fase ini adalah menentukan besarnya dosis maksimal yang dapat toleransi (maximally tolerated dose = MTD), yakni dosis sebelum timbul efek toksik yang tidak dapat diterima.
Pada fase ini, diteliti juga sifat farmakodinamik dan farmakokinetiknya pada manusia. Hasil penelitian farmakokinetik ini digunakan untuk meningkatkan ketepatan pemilihan dosis pada penelitian selanjutnya.
Uji klinik fase I dilaksanakan secara terbuka, artinya tanpa pembanding dan tidak tersamar, dengan jumlah subyek bervariasi antara 20-50orang.
ii )   Uji Klinik Fase II
Pada fase ini dicobakan pada pasien sakit. Tujuannya adalah melihat apakah obat ini memiliki efek terapi.
Pada fse II awal, pengujian efek terapi obat dikerjakan secara terbuka karena masih merupakan penelitian eksploratif, karena itu belum dapat diambil kesimpulan yang mantap mengenai efikasi obat yang bersangkutan.
Untuk menunjukkan bahwa suatu obat memiliki efek terapi, perlu dilakukan uji klinik komparatif (dengan pembading) yang membandingkannya dengan plasebo; atau jika penggunaan plasebo tidak memenuhi persyaratan etik, obat dibandingkan dengan obat standar (pengobatan terbaik yang ada). Ini dilakukan pada fase II akhir atau awal, tergantung dari siapa yang melakukan, seleksi pasien, dan monitoring pasiennya. Untuk menjamin validasi uji klinik komparatif ini , alokasi pasien harus acak dan pemberian obat dilakukan secara tersamar ganda. Ini disebut uji klinik berpembanding, acak, tersamar ganda.
Fase ini terjakup juga studi kisaran dosis untuk menetapkan dosis optimal yang akan digunakan selanjutnya.
iii )  Uji Klinik Fase III
- Pada manusia sakit, ada kelompok kontrol dan kelompok pembanding
- Cakupan lebih luas baik dari segi jumlah pasien maupun keragaman (misal : intra ras
- Setelah terbukti efektif dan aman obat siap untuk dipasarkan
iv)   Uji Klinik Fase IV
- Uji terhadap obat yang telah dipasarkan (post marketing surveilance)
- Mamantau efek samping yang belum terlihat pada uji-uji sebelumnya
- Dug safety : drug mortality atau drug morbidity
- MESO : Monitoring Efek Samping Obat